Runhang Shu

益生菌的机遇、局限和未知

Runhang / 2020-07-03

前言

​ 益生菌作为一种非处方保健药品在近几年流行起来。然而，临床实验结果并非尽如人意，有一些熟知的菌株和菌群组合并不能达到预期效果。我们对外来益生菌进入肠道如何定殖，产生什么样的生理效果、如何和本土的微生物互作、安全性等方面还没有充分认识。这对临床的微生物疗法提出了挑战。同时，摆在超市药店的“益生菌”产品玲琅满目，益生菌行业是不是应该要在产品效益、透明度、公众认识度、以及服用剂量上再给出新的标准？

益生菌以及益生菌衍生出的食品

​ 根据2002年世卫组织的定义，益生菌是指有益于人体健康且具有活性的微生物。经过二十年来的发展，益生菌以及其衍生出的食品已经逐步壮大成了一个几十亿美元上下的巨型产业。每天吃的酸奶、奶酪、冰淇淋🍦、营养棒、早餐谷物、甚至婴儿奶粉里面都会添加益生菌。除此之外，我们还能买到口服的益生菌药片。肠道科医生也常常会直接让病人服用益生菌来辅助治疗。 ​ 对于益生菌的效益，科研界争论不休。更甚，目前没有任何细菌被欧洲食品安全局（EFSA）或是美国食品药物监督局(FDA)批准为具有治疗效益。食品里面添加的益生菌更多考虑的是其在肠道的安全性、存活能力、是否影响食物本身味道，而不是此菌株能否产生明确的健康效益。显然，更多基于实验的证据是迫切需要的。

临床效果存在分歧

​ 益生菌在一些临床实验中表现出较好的效果：例如，预防或治疗急性，抗生素相关性和艰难梭菌相关性腹泻；改善炎症性肠病和肠易激综合症（IBS）；降低新生儿迟发性败血症和坏死性小肠结肠炎的风险。还包括：根除幽门螺杆菌，减少呼吸道感染的发生率和严重性，减轻抑郁症，预防或治疗异位性皮炎以及减少与心血管代谢综合征相关的心血管危险因素。遗憾的是，尽管上述证据来源于可靠的实验结果，但也有一些高质量的研究得出了模棱两可和甚至相反的结论。 ​ 导致这种令人困惑的情况可能源于以下方面的差异：

  1. 数据在收集方法，临床终点和分析严格性方面有所不同

​ 许多报告使用定性的自我报告的“健康感”参数，例如情绪或社交功能。 而其他提供定量的标记并非具有临床意义，例如在健康个体中炎症标志物C反应蛋白（CRP）无显著降低，或在糖耐量个体中葡萄糖刺激的胰高血糖素样肽1（GLP-1）的升高。

​ 如今，益生菌行业中明星细菌有乳酸菌属(Lactobacillus spp.)，双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)以及乳球菌(Lactococcus spp.)，嗜热链球菌(Streptococcus thermophiles)，大肠杆菌(E. coliNissle 1917)和酵母(Saccharomyces boulardii)。 ​ 在促进人体健康的机制方面，不同的菌属有时候可以发挥同样的效果：例如，产生胆盐水解酶。然而，其他的一些机制可能特异的存在与特定的菌种或菌株里，有时候甚至需要几种菌株的相互作用来产生对人体有益的效果。

​ 这些个体间的巨大差异会对同一种益生菌干预产生不同临床反应，这可能是对益生菌疗法最大的挑战。最好解释的原因可能是人体肠道住着上千种细菌，且具有高度的个体间特异性。因此，服用的益生菌在人体肠道中定殖程度因人而异，这直接导致了不同的治疗效果。如果真的是这样，这将会是一件很悲伤、很令人头疼的事情。因为，这就意味着针对不同的病人需要制定高度特异性的微生态疗法。

​ 很多关于益生菌的研究都和商业公司的赞助直接或者间接挂钩。虽然这些联系不能说明什么，但是，我们亟需更多的由科研，医疗机构开展的独立的对于益生菌效果的研究。

益生菌定殖肠道

  1. 服用期间能否定殖？

​ 进入肠道的微生物与你的肠道上皮细胞保持有效且持续的沟通可能尤为重要：它们之间的互作可能会启动你的免疫调控，产生足够剂量的代谢产物，或对肠黏液层进行改造。紧跟着一个悬而未决的问题就是，吃下去的细菌在多大程度上定殖了我们的肠道？是短暂的还是长期的定殖？成功定殖肠道是否是产生健康效益的必要条件？可是，这个问题直到目前还没有在人体上得到充分考察。取而代之的是通过检测粪便💩里面的所含有的益生菌含量来间接判断服用的益生菌是否定殖。但是，这个方法不能排除我们吃下的益生菌只是简单的通过了肠道排出来了而已。 ​ 直接定量计算了肠道黏膜上定殖益生菌的实验一只手都能数得过来。通过胃镜检测服用了益生菌的个体黏膜定殖益生菌的含量，60%的个体”允许“（permit）了这些益生菌的定殖，然而另外40%的人“拒绝”（resist）了益生菌在体内的定殖。这表明了不同个体对益生菌的反应可能高度特异，暗示了今后需要发展精准式的微生态疗法。有趣的是，分别给无菌小鼠接种permissive和resistant的微生物组，这两个实验组表现出了和人体一样的对益生菌定殖敏感性的差异。这也进一步说明了可能是个体本身的肠道微生物组在益生菌能否定殖这个问题上起到了决定性作用。

​ 我们还不是很清楚的一个问题是：对于服用期间肠道被益生菌定殖了的个体，其在中断服用后能否还能继续保持这些益生菌？绝大多数研究局限于在停止服用益生菌的1-2周后检测人体粪便菌群含量，得到的结果是很多之前服用的菌株含量都会逐渐减少。但也有较长（六个月）的后续跟踪证据表明一部分人粪便出还存在当初服用的益生菌，并且，这些结果在不同个体身上以及不同菌种的服用上存在很大的差异。

益生菌的作用机制

​ 通过老鼠，果蝇等模式生物的研究，我们对肠道细菌的认知在近十年爆发式的增长。一系列证据可以证明肠道细菌参与调控宿主的代谢系统、免疫系统、中央神经系统；因此，好的细菌协助我们平衡代谢和营养从而可以潜在预防和治疗一些代谢疾病（比如，肥胖症，糖尿病），其还能通过”脑肠轴“控制大脑从而预防治疗一些神经退化性疾病。就在去年九月，中国科学院上海药物研究所耿美玉团队研发出一款治疗阿尔兹海默症的新药“九期一”，这是一种以海洋褐藻提取物为原料获得的低分子酸性寡糖化合物。临床3期实验证明了此药主要介导改善肠道微生物组成及其代谢产物达到减少外周血液炎症物质和提升大脑神经认知。此外，服用的益生菌还与本身的肠道微生物互作，例如：抑制病原细菌的繁殖；提升肠道黏膜的厚度、功能性。 ​ 重要的是，在实验动物身上的研究并不能证明在人体一定有效。例如，益生菌对缓解实验动物紧张情绪的效果并没有在随后的多项人体实验中显现出来。包括耿美玉老师的这个发表在cell research上的重大成果，也得到了饶毅的质疑。总而言之，对益生菌要保持理性和充满信心的态度，从目前可能存在机制看来，这个领域还有无限的可能。只不过从动物实验到人体临床还有很多挑战。

安全性

​ 总体上说，大多数益生菌被权威管治机构认定为是安全的。但也有报道显示特定剂量下或者随意的外来益生菌干预会对婴儿，免疫匮乏的成人产生一定危害性。目前的现状是过多的目光锁定在益生菌的效益上而往往忽略了其服用的安全性。因此，市面上益生菌的安全性和副作用鲜有报道，这亟需非利益机构加入益生菌安全性的评估。还值得注意的一点是，在病人用完抗生素后立即使用益生菌会损害原本被抗生素镇压过的微生物组的正常恢复——换句话说，不服用益生菌反而对抗生素引起的肠道失调的恢复更有帮助。

未来展望

  1. “对症下药”，像老中医里面抓药一样去慎重考虑益生菌组合；
    • 利用机器学习基于益生菌的功能预测药效，或者对每个患者生成一个特异性的益生菌组合
    • 合理配合益生元（果蔬等高纤维食品）使用益生菌
    • 对每种益生菌的成功定殖制定特异性方案。比如，可以包装修饰一下益生菌，中和体内的抑制机制

*本文绝大部分信息来源于：Suez, J., Zmora, N., Segal, E. et al. The pros, cons, and many unknowns of probiotics. Nat Med 25, 716–729 (2019). https://urldefense.proofpoint.com/v2/url?u=https-3A__doi.org_10.1038_s41591-2D019-2D0439-2Dx&d=DwIGaQ&c=sJ6xIWYx-zLMB3EPkvcnVg&r=iDIDxoR9W_8J3_XsGKPi0A&m=09oVsboe664htNa537hDmv-V8RAVwzO2nwyc79ARdhw&s=hBPBC_LjlL4cIlWfsyVfkmg7WW0Z8wEWgNmiwKLcK6k&e=